Im Jahr 2028 versinkt Los Angeles in Chaos und Gewalt, denn immer mehr wütende Bürger liefern sich auf offener Straße brutale Schlachten mit der Polizei. Da die Cops alle Hände voll zu tun haben, beabsichtigen Waikiki (S. K. Brown) und seine Kameraden in der Zwischenzeit eine Bank zu überfallen. Dabei werden sie aber von der Polizei gestellt und heftig unter Beschuss genommen. Schwer verletzt flüchten Waikiki und die anderen überlebenden Bankräuber in das sogenannte Hotel Artemis. Dabei handelt es sich um ein Untergrund-Krankenhaus für Kriminelle, das von der Krankenschwester Jean Thomas (J. Foster) und ihrem Assistenten Everest (D. Bautista) betrieben wird. Das Hotel Artemis bietet allen Kriminellen einen sicheren Unterschlupf, solange sie sich an die Regeln halten, dass im Krankenhaus Waffen und Tötungen strengstens verboten sind. Als jedoch wenig später auch noch der Waffenhändler Acapulco (C. Day), die Killerin Nice (S. Boutella) und der Gangsterboss Niagara (J. Goldblum) im Hotel Artemis einchecken, endet die Waffenruhe schlagartig.