Peter Parker (A. Garfield) hat die Zeit seines Lebens: in der Schule läuft es riesig und der Abschluss ist nah, mit Harry Osborn (D. DeHaan) hat er einen beruflich vielversprechenden neuen Bekannten gemacht, als sein alter ego Spider-Man räumt Peter die Straßen New York Citys auf und vor allem läuft es großartig mit seiner Freundin Gwen Stacy (E. Stone). Doch wenn man ganz oben ist, gibt es nur noch eine Richtung in die es gehen kann - abwärts! Denn plötzlich taucht der mysteriöse Electro (J. Foxx) auf, terrorisiert die Stadt und stellt Spidey vor enorme Herausforderungen. Und der verrückte Verbrecher Aleksei Sytsevich (P. Giamatti) ist auch mehr, als er zu sein scheint. Langsam aber sicher reift in Peter eine Erkenntnis die sein Leben verändern wird, denn alles Böse hat eine Gemeinsamkeit: OsCorp ...