Nachdem die Gemeinschaft der Avengers unter dem Druck des Sokovia Abkommens zerbrach, kämpfen Captain America Steve Rogers (C. Evans) und Iron Man Tony Stark (R. Downey Jr.) sowie ihre jeweiligen Gefolgsleute auf unterschiedlichen Seiten des Gesetzes, aber immer noch für das Gute in der Welt. Doch während sich die Superhelden auf der Erde gegenseitig bekämpfen, ist es dem Titanen Thanos (J. Brolin) gelungen den Orb, den Gedanken Stein, den Äther, den Tesserakt und das Auge von Agamotto in seinen Besitz zu bringen. Lediglich der bis dahin fehlende Seelen Stein gilt immer noch als verschollen und Thanos ist bereit Welten zu zerstören, um ihn in seinen Besitz zu bringen. Gelingt es ihm alles sechs Infinity Steine auf seinem Handschuh zu vereinen, würde er zum Meister von Zeit, Raum, Seele, Verstand, Macht und Realität werden und das Universum unterjochen.
Als die Avengers schließlich die nahende Bedrohung erkennen, ist es schon fast zu spät und um überhaupt den Hauch einer Chance gegen die Armeen von Thanos zu haben, sind Iron Man, Captain America, Hulk (M. Ruffalo), Thor (C. Hemsworth), Natasha Romanoff (S. Johansson), Spider-Man (T. Holland) und die anderen Rächer nicht nur gezwungen ihre Differenzen beizulegen, sondern auch auf Unterstützung aus sämtlichen Galaxien und Realitäten zu hoffen. Und glücklicherweise sind Doctor Strange (B. Cumberbatch), sowie Star-Lord Peter Quill (C. Pratt) und seine Guardians schnell zur Stelle um das Universum zu retten. Doch wird die intergalaktische Vereinigung stark genug sein, sich dieser Gefahr zu widersetzen?