George Beard und Harold Hutchins sind beste Freunde und gehen in die vierte Klasse der Jerome Horowitz Grundschule in Piqua, Ohio. Ihre Lieblingsbeschäftigung ist Comics zu zeichnen und den anderen in der Schule Streiche zu spielen. Dabei müssen sie jedoch sehr aufpassen, um sich von ihrem fiesen Schuldirektor Mr. Krupp nicht erwischen zu lassen. Denn der hasst leider nichts mehr als Kinder.
Da haben die beiden eine total abgefahrene Idee: George und Harold beschliessen, den grimmigen Mr. Krupp mittels Hypnose in den Lieblingshelden ihrer selbst gemachten Comics zu verwandeln: den tollpatschigen Captain Underpants.
Das Experiment gelingt tatsächlich! Und nun ist der gemeine Lehrer plötzlich ein kinderliebender Held, der in Unterhosen und rotem Cape für Gerechtigkeit sorgt. Und er bekommt sogar Superkräfte, sobald er "Green Toxic Sludge" trinkt.
Und es kommt noch besser: Mr. Krupp wechselt nun - ohne davon zu wissen - häufig zwischen seinen beiden Identitäten hin und her. Auf ein Fingerschnippen hin wird er zu Captain Underpants; sobald er mit Wasser übergossen wird, verwandelt er sich zurück in Mr. Krupp.
Gemeinsam stürzen sich die drei in herrlich aufregende Abenteuer und treffen unter anderem auch auf den gefährlich-verrückten Wissenschaftler Professor Poopypants, die böse Turbo-Toilette 2000 und die nerdige Petze Melvin.