Die Liebeskomödie spielt in Rom und erzählt die Geschichte einiger Menschen, deren Leben sehr unterschiedlich verläuft, sich aber doch in irgendeiner Weise mit den anderen kreuzt. Zunächst einmal ist da der Architektur-Student Jack (J. Eisenberg), der mit seiner Freundin Sally (G. Gerwig) ein ruhiges, bescheidenes und zufriedenes Leben in Rom führt. Als eines Tages jedoch Sallys beste Freundin Monica (E. Page) aus den USA zu Besuch kommt, verändert sie das Leben des jungen Paares von Grund auf. Auch die Warnungen von John (A. Baldwin), einem Freund von Jack, kommen zu spät, denn Monicas ganz spezieller Charakter hat schon jetzt alles auf den Kopf gestellt. Außerdem gibt es da noch den alternden Opernregisseur Jerry (W. Allen), der ganz zufällig einem Musiker namens Leopoldo (R. Benigni) beim singen zuhört und beschließt das Talent des Mannes zu fördern und ihn zum Star zu machen. Leopoldo ist begeistert von dem Angebot, lässt sich darauf ein und erlangt ganz plötzlich enormen Ruhm. Doch das scheint auch nicht die Erfüllung seines Lebens zu sein ...